Die Universität Karlsruhe geht auf die "Polytechnische Schule Karlsruhe" zurück, die am 7. Oktober 1825 vom damaligen Großherzog Ludwig von Baden gegründet wurde. Damit ist sie die älteste Technische Hochschule in Deutschland. 1885 wurde das Polytechnikum zur Technischen Hochschule erhoben und 1900 wurde ihr das Promotionsrecht zugesprochen. Im Jahre 1967 wurde die "Fridericiana", deren Namenspatron der verdienstvolle Großherzog Friedrich I. ist, kraft Landesgesetz zur "Universität" erhoben. Der Große Senat legte jedoch stets Wert darauf, dass die Bezeichnung "Technische Hochschule" erhalten blieb. Ihre Fortschrittlichkeit bewies die Fridericiana durch die Errichtung der Fakultät für Chemieingenieurwesen (1969) und der Fakultät für Informatik (1972), welche jeweils die ersten Fakultäten ihrer Art in Deutschland waren.
Im Rahmen der Exzellenzinitiative wurde die Universität Karlsruhe als eine der ersten Hochschulen am 13. Oktober 2006 zur "Elite-Universität". Aufgrund dieser Auszeichnung erhielt sie staatliche Fördermittel, um im internationalen Wettbewerb zusätzlich gestärkt zu werden.
Das Karlsruher Institut für Technologie entstand als Zusammenschluss der Universität Karlsruhe (jetzt: Campus Süd) mit dem Forschungszentrum Karlsruhe (jetzt: Campus Nord) und bilder eine Körperschaft des öffentlichen Rechts. Durch die Zusammenarbeit sollen Forschung und Lehre enger miteinander verbunden sowie Innovation und Technologietransfer verstärkt werden.
Zu den berühmtesten Professoren der Universität zählen Reinhard Baumeister (Städtebau), Johann Gottfried Tulla (Bauingenieur), Ferdinand Redtenbacher (Maschinenbau), Heinrich Rudolf Hertz (Physik), Ferdinand Braun (Physik) und Fritz Haber (Physikalische Chemie).
Bekannte Studenten waren unter anderem Karl Benz, Dieter Zetsche, August Thyssen, Dietmar Hopp und Stefan Quandt.